Células madre y exosomas: ¿una nueva estrategia terapéutica para la osteoartritis?

La osteoartritis (OA) es la enfermedad osteoarticular más común. En la mayoría de los países industrializados, el costo directo de esta condición (hospitalización, cirugía, consultas médicas, tratamiento) representa del 1% al 2.5% del producto nacional bruto. Los costos indirectos relacionados con la pérdida de capacidad laboral e ingresos son aún mayores y probablemente subestimados. A medida que la prevalencia de la osteoartritis aumenta con la edad, su costo se incrementa junto con el envejecimiento de la población.

Además de la edad, los factores predisponentes incluyen el sobrepeso, las anomalías metabólicas a menudo asociadas con el exceso de peso, el trauma articular, las anomalías/malformaciones esqueléticas y la herencia.

La osteoartritis afecta a todos los tejidos dentro de la articulación y se caracteriza por el deterioro del cartílago, la esclerosis del tejido óseo debajo del cartílago, la inflamación del tejido sinovial, la calcificación de los ligamentos y la formación de espolones óseos.

Los tratamientos actuales, aparte de la cirugía protésica, se centran principalmente en el alivio de los síntomas mediante medicamentos antiinflamatorios y analgésicos. Estos tratamientos sintomáticos no abordan la causa raíz de la enfermedad, y su efectividad disminuye con el tiempo, sin mencionar los efectos secundarios del uso crónico. Por lo tanto, es más que esencial buscar nuevas estrategias terapéuticas.

Las células madre mesenquimales humanas (MSCs) son células multipotentes capaces de autorrenovarse y diferenciarse en varios tipos de células, como células de la médula ósea, cartílago, tendones, músculos e incluso neuronas. Al diferenciarse en células especializadas, desempeñan un papel en la renovación de células envejecidas. Las MSCs están presentes en todos los tejidos, pero se aíslan principalmente de la médula ósea, el tejido adiposo, la placenta o el cordón umbilical.

Las MSCs son las células más utilizadas en protocolos terapéuticos experimentales para tratar enfermedades humanas. Durante más de 20 años, sus aplicaciones potenciales en ensayos clínicos se han extendido a una amplia gama de condiciones, incluyendo lesiones cutáneas inducidas por quemaduras, reparación ósea, regeneración vascular, accidentes cerebrovasculares, enfermedades autoinmunes y ciertos trastornos retinianos.

Cuando se administran en humanos, las MSCs realizan varias funciones simultáneas: limitan la inflamación, estimulan la reparación de tejidos dañados y modulan la respuesta inmunitaria. En la osteoartritis, las MSCs se utilizan como fuente de células regenerativas que pueden estimular la reparación del cartílago dañado y reducir la inflamación local.

In vitro, cuando las MSCs se cultivan junto con condrocitos (células responsables de sintetizar las diversas macromoléculas en la matriz del cartílago), mejoran la capacidad de proliferación y síntesis de proteínas de los condrocitos. Las MSCs también reducen la producción de ciertas moléculas proinflamatorias. Además, limitan la formación de fibrocartílago y osteofitos (tejido óseo excesivo), que son cambios típicos del tejido observados en la osteoartritis.

In vivo, los estudios clínicos iniciales sobre el uso de MSCs en la reparación articular se realizaron para tratar lesiones localizadas de cartílago. Las inyecciones intraarticulares de MSCs resultaron en la formación de tejido reparador en los sitios de lesión. Los estudios preclínicos demostraron que las inyecciones intraarticulares de MSCs aisladas del tejido adiposo podían prevenir la degeneración del cartílago y ralentizar la progresión de la osteoartritis.

Estudios clínicos posteriores confirmaron la seguridad y eficacia de las inyecciones de MSCs en la reducción del dolor y la mejora de la función articular en pacientes con osteoartritis de rodilla (gonartrosis). En algunos ensayos clínicos, los efectos beneficiosos duraron hasta 12 meses después de la inyección. Los análisis de resonancia magnética de las articulaciones tratadas revelaron signos de regeneración tisular en todos los pacientes 12 meses después de su tratamiento.

La preactivación de las MSCs, por ejemplo, mediante interferón gamma antes de la implantación, mejora su actividad terapéutica, particularmente sus propiedades antiinflamatorias. Esta preactivación también mejora su supervivencia después de la implantación.

De hecho, las MSCs inyectadas no sobreviven mucho tiempo después de la implantación, sin embargo, sus efectos terapéuticos persisten a largo plazo. Esto se puede explicar por el hecho de que sus beneficios terapéuticos se deben principalmente a sus propiedades tróficas y antiinflamatorias, más que a su capacidad para diferenciarse en condrocitos y generar cartílago.

De hecho, la mayoría de las funciones atribuidas a las CMM se llevan a cabo por las vesículas que secretan. Estas vesículas se categorizan en tres tipos según su tamaño y proceso de formación intracelular: exosomas, micropartículas y cuerpos apoptóticos. Estas vesículas participan en la comunicación intercelular al entregar diversas moléculas (proteínas, lípidos, ARNm, microARN, etc.) a las células objetivo. El contenido de los exosomas varía dependiendo del origen de las CMM, lo que resulta en diferentes efectos sobre las células receptoras con las que estas vesículas se comunican.

El uso de exosomas producidos por CMM derivadas ya sea de tejido adiposo o médula ósea representa un nuevo enfoque terapéutico para enfermedades articulares degenerativas como la osteoartritis.

In vitro, los exosomas mejoran la producción de factores anabólicos por los condrocitos osteoartríticos, lo que resulta en la síntesis de tejido reparador. Los exosomas también disminuyen la producción de factores catabólicos (metaloproteinasas de matriz que degradan el colágeno) y mediadores inflamatorios (radicales libres oxidativos).

In vivo, los exosomas derivados de CMM de tejido adiposo han demostrado efectos condroprotectores en ensayos preclínicos al reducir la producción de mediadores inflamatorios y aumentar la producción de factores antiinflamatorios.

La eficacia terapéutica de los exosomas puede mejorarse preactivando las CMM que los producen en cultivo. Esta preactivación celular probablemente altera la composición de las vesículas que producen. Por ejemplo, la preactivación de CMM derivadas de médula ósea mediante ciertos factores de crecimiento induce actividad antifibrótica y condrogénica en condrocitos expuestos a exosomas de estas células preactivadas. Modificar la composición de los exosomas a través del pretratamiento ex vivo de CMM con varios componentes es una nueva estrategia para mejorar su potencial terapéutico.