Cellules souches et exosomes : une nouvelle approche thérapeutique pour l'arthrose ?

L'arthrose (OA) est la maladie ostéoarticulaire la plus courante. Dans la plupart des pays industrialisés, le coût direct de cette affection (hospitalisation, chirurgie, consultations médicales, traitement) représente de 1 % à 2,5 % du produit national brut. Les coûts indirects liés à la perte de capacité de travail et de revenus sont encore plus élevés et probablement sous-estimés. Comme la prévalence de l'arthrose augmente avec l'âge, son coût s'accroît parallèlement au vieillissement de la population.

Outre l'âge, les facteurs prédisposants incluent le surpoids, les anomalies métaboliques souvent associées à l'excès de poids, les traumatismes articulaires, les anomalies/malformations squelettiques et l'hérédité.

L'arthrose affecte tous les tissus de l'articulation et se caractérise par la détérioration du cartilage, la sclérose du tissu osseux sous le cartilage, l'inflammation de la synoviale, la calcification des ligaments et la formation d'éperons osseux.

Les traitements actuels, en dehors de la chirurgie prothétique, se concentrent principalement sur le soulagement des symptômes grâce à des médicaments anti-inflammatoires et analgésiques. Ces traitements symptomatiques ne traitent pas la cause profonde de la maladie, et leur efficacité diminue avec le temps, sans parler des effets secondaires liés à une utilisation chronique. Il est donc plus qu'essentiel de rechercher de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les cellules souches mésenchymateuses humaines (CSM) sont des cellules multipotentes capables d'auto-renouvellement et de différenciation en divers types cellulaires tels que les cellules de la moelle osseuse, le cartilage, les tendons, les muscles et même les neurones. En se différenciant en cellules spécialisées, elles jouent un rôle dans le renouvellement des cellules vieillissantes. Les CSM sont présentes dans tous les tissus mais sont principalement isolées de la moelle osseuse, du tissu adipeux, du placenta ou du cordon ombilical.

Les CSM sont les cellules les plus utilisées dans les protocoles thérapeutiques expérimentaux pour le traitement des maladies humaines. Depuis plus de 20 ans, leurs applications potentielles dans les essais cliniques se sont étendues à un large éventail de conditions, y compris les lésions cutanées causées par des brûlures, la réparation osseuse, la régénération vasculaire, les accidents vasculaires cérébraux, les maladies auto-immunes et certains troubles rétiniens.

Lorsqu'elles sont administrées chez l'homme, les CSM remplissent plusieurs fonctions simultanées : elles limitent l'inflammation, stimulent la réparation des tissus endommagés, et modulent la réponse immunitaire. Dans l'arthrose, les CSM sont utilisées comme source de cellules régénératrices capables de stimuler la réparation du cartilage endommagé et de réduire l'inflammation locale.

In vitro, lorsque les CSM sont co-cultivées avec des chondrocytes (cellules responsables de la synthèse des diverses macromolécules de la matrice cartilagineuse), elles augmentent la capacité de prolifération et de synthèse protéique des chondrocytes. Les CSM réduisent également la production de certaines molécules pro-inflammatoires. De plus, elles limitent la formation de fibrocartilage et d'ostéophytes (tissu osseux excessif), qui sont des changements tissulaires typiques observés dans l'arthrose.

In vivo, les premières études cliniques sur l'utilisation des CSM dans la réparation articulaire ont été menées pour traiter les lésions cartilagineuses localisées. Les injections intra-articulaires de CSM ont entraîné la formation de tissu réparateur aux sites de lésion. Les études précliniques ont démontré que les injections intra-articulaires de CSM isolées du tissu adipeux pouvaient prévenir la dégénérescence du cartilage et ralentir la progression de l'arthrose.

Des études cliniques ultérieures ont confirmé la sécurité et l'efficacité des injections de CSM pour réduire la douleur et améliorer la fonction articulaire chez les patients souffrant d'arthrose du genou (gonarthrose). Dans certains essais cliniques, les effets bénéfiques ont duré jusqu'à 12 mois après l'injection. Les analyses IRM des articulations traitées ont révélé des signes de régénération tissulaire chez tous les patients 12 mois après leur traitement.

La pré-activation des CSM, par exemple, par l'interféron gamma avant l'implantation, améliore leur activité thérapeutique, en particulier leurs propriétés anti-inflammatoires. Cette pré-activation améliore également leur survie après l'implantation.

En effet, les CSM injectées ne survivent pas longtemps après l'implantation, mais leurs effets thérapeutiques persistent à long terme. Cela s'explique par le fait que leurs bienfaits thérapeutiques sont principalement dus à leurs propriétés trophiques et anti-inflammatoires plutôt qu'à leur capacité à se différencier en chondrocytes et à générer du cartilage.

En fait, la plupart des fonctions attribuées aux MSC sont réalisées par les vésicules qu'elles sécrètent. Ces vésicules sont classées en trois types selon leur taille et leur processus de formation intracellulaire : exosomes, microparticules et corps apoptotiques. Ces vésicules participent à la communication intercellulaire en délivrant diverses molécules (protéines, lipides, ARNm, microARN, etc.) aux cellules cibles. Le contenu des exosomes varie en fonction de l'origine des MSC, entraînant des effets différents sur les cellules réceptrices avec lesquelles ces vésicules communiquent.

L'utilisation d'exosomes produits par des MSC dérivés soit du tissu adipeux, soit de la moelle osseuse représente une nouvelle approche thérapeutique pour les maladies articulaires dégénératives telles que l'arthrose.

In vitro, les exosomes augmentent la production de facteurs anaboliques par les chondrocytes arthrosiques, entraînant la synthèse de tissu réparateur. Les exosomes diminuent également la production de facteurs cataboliques (métalloprotéinases de la matrice dégradant le collagène) et de médiateurs inflammatoires (radicaux libres oxydatifs).

In vivo, les exosomes dérivés des MSC du tissu adipeux ont démontré des effets chondroprotecteurs lors d'essais précliniques en réduisant la production de médiateurs inflammatoires et en augmentant la production de facteurs anti-inflammatoires.

L'efficacité thérapeutique des exosomes peut être améliorée en pré-activant les MSC qui les produisent en culture. Cette pré-activation cellulaire modifie probablement la composition des vésicules qu'elles produisent. Par exemple, la pré-activation des MSC dérivés de la moelle osseuse par certains facteurs de croissance induit une activité antifibrotique et chondrogénique chez les chondrocytes exposés aux exosomes de ces cellules pré-activées. Modifier la composition des exosomes par un pré-traitement ex vivo des MSC avec divers composants est une nouvelle stratégie pour améliorer leur potentiel thérapeutique.