Verjüngung unserer Zellen durch Reprogrammierung

Durch die Verbindung der Kreislaufsysteme eines jungen und eines alten Organismus (Parabiose) wurde gezeigt, dass das Blut eines jungen Tieres verjüngende Eigenschaften besitzt.

Die Beseitigung seneszenter Zellen bei Mäusen verzögert das Auftreten altersbedingter Krankheiten und kann die Lebensspanne verlängern. In diesem Zusammenhang sind Medikamente (sogenannte Senolytika), die gezielt die Entfernung seneszenter Zellen fördern, zu einem wichtigen Forschungsbereich im Bereich der zellulären Alterung geworden.

Auch die Ernährungsmanipulation ist eine der am meisten untersuchten Anti-Aging-Interventionen. Verschiedene Diäten (Kalorienrestriktion, intermittierendes Fasten, ketogene Diät usw.) beeinflussen spezifische biochemische Wege, die mit der Energieaufnahme zusammenhängen, was zu einer verlängerten Lebensspanne und reduzierten metabolischen Risikofaktoren führt. Bestimmte Medikamente, wie Rapamycin, ahmen die Effekte der Kalorienrestriktion nach und induzieren die Autophagie (den Prozess der Beseitigung und Wiederverwertung beschädigter Zellkomponenten), deren Rückgang mit mehreren altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht wird.

1957 postulierte Conrad Waddington, dass eine Zelle, sobald sie vollständig differenziert ist, das heißt, sie hat sich auf die Ausführung einer bestimmten Funktion spezialisiert, nicht in einen pluripotenten embryonalen Zustand zurückkehren kann, der in der Lage ist, jedes Gewebe im Körper zu regenerieren.

Doch kurz darauf kam der erste Beweis, dass die zelluläre Differenzierung nicht irreversibel ist, durch Experimente mit Kerntransfer. In diesen Experimenten wird der Kern einer reifen differenzierten Zelle in eine enukleierte, unbefruchtete Eizelle übertragen, die sich dann teilt, um einen Embryo zu bilden, der genetisch identisch mit der Spenderzelle ist. Frühe Klonversuche mit Kerntransfer wurden mit Fröschen durchgeführt, und der Prozess erlangte öffentliche Aufmerksamkeit, als er verwendet wurde, um das erste Säugetier, "Dolly" das Schaf, zu klonen.

2006 zeigten die bahnbrechenden Arbeiten von Takahashi und Yamanaka, dass die Identität differenzierter Zellen gelöscht und ihre Funktionen neu zugewiesen werden können. Sie zeigten, dass die Überexpression von vier Transkriptionsfaktoren (Proteine, die die Expression spezifischer Gene regulieren), die heute als "Yamanaka-Faktoren" bekannt sind, differenzierte Zellen in pluripotente Zellen mit den meisten Eigenschaften embryonaler Stammzellen umwandeln kann. Diese Zellen werden als induzierte pluripotente Stammzellen bezeichnet.

Die Verwendung dieser Zellen in vitro zeigte, dass die zelluläre Identität nicht durch den Verlust oder die Veränderung der zellulären DNA festgelegt wird, sondern durch epigenetische Veränderungen – Modifikationen der Informationen, die in nicht-genomischen molekularen Strukturen gespeichert sind und die Genaktivität verändern können.

Der Prozess der Erzeugung von iPSCs wurde im Laufe der Jahre optimiert, insbesondere durch die Modifizierung der Komponenten der Yamanaka-Faktoren und deren Einführung in die Zelle als Cocktail von Boten-RNAs, die diesen Transkriptionsfaktoren entsprechen, wodurch das Krebsrisiko reduziert wird. Eine der großen Herausforderungen bestand darin, dass die Rückführung einer reifen differenzierten Zelle in einen pluripotenten Stammzellzustand ein Krebsrisiko birgt, wenn diese Zellen in vivo verwendet werden.

Diese Zellen bieten das Versprechen einer gezielten und personalisierten regenerativen Therapie. Sie können aus den eigenen Zellen eines Patienten produziert und kultiviert werden, wodurch Kompatibilitätsprobleme minimiert werden bei der Behandlung von Krankheiten wie neurodegenerativen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-I-Diabetes sowie Leber-, Lungen- und Nierenerkrankungen. Allerdings müssen ethische und sicherheitstechnische Überlegungen berücksichtigt werden, bevor iPSCs in vivo verwendet werden können, insbesondere in Bezug auf das Krebsrisiko.

Nach der Neuprogrammierung verbessern sich viele Anzeichen der zellulären Alterung. Wenn eine Zelle in einen pluripotenten Zustand übergeht, wird ihre epigenetische Altersuhr zurückgesetzt. Dies gilt sogar für differenzierte Zellen, die sich nicht mehr teilen, und für Zellen, die von Hundertjährigen entnommen wurden.

Wenn jedoch eine ausgereifte differenzierte Zelle eine Neuprogrammierung durchläuft, um stammzellähnliche Eigenschaften zu erwerben, erhöht dieser Entdifferenzierungsprozess das Krebsrisiko. Darüber hinaus ist der Verlust der zellulären Identität im Kontext der zellulären Verjüngung in vivo unerwünscht.

Um diese Fallstricke zu vermeiden, wurde eine andere Strategie vorgeschlagen: die epigenetische Verjüngung ohne Entdifferenzierung, also ohne Verlust der zellulären Identität. Die Hypothese war, dass, wenn die Umkehrung des zellulären Alters von der Entdifferenzierung entkoppelt werden könnte, eine tragfähige Verjüngungsstrategie ohne Krebsrisiko existieren könnte.

Dieses Ergebnis wurde durch partielle Neuprogrammierung erreicht. Durch die Untersuchung von Zwischenstadien der Entdifferenzierung, in denen Zellen beginnen, epigenetische Veränderungen zu durchlaufen, aber noch keine pluripotenten Stammzelleigenschaften erworben haben, wurde gezeigt, dass partielle Neuprogrammierung durch vorübergehende und periodische Induktion von Yamanaka-Faktoren Anzeichen des Alterns verbessern kann, ohne den Verlust der zellulären Identität zu verursachen oder Krebs zu induzieren.