Rajeunir nos cellules grâce au reprogrammation

En connectant les systèmes circulatoires d'un jeune organisme à un organisme âgé (parabiose), il a été démontré que le sang d'un jeune animal possède des propriétés rajeunissantes.

L'élimination des cellules sénescentes chez les souris retarde l'apparition de maladies liées à l'âge et peut prolonger la durée de vie. Dans ce contexte, les médicaments (appelés sénolytiques) qui induisent sélectivement l'élimination des cellules sénescentes sont devenus un domaine de recherche clé dans le vieillissement cellulaire.

La manipulation alimentaire est également l'une des interventions anti-âge les plus étudiées. Divers régimes (restriction calorique, jeûne intermittent, régime cétogène, etc.) influencent des voies biochimiques spécifiques liées à l'apport énergétique, entraînant une augmentation de la durée de vie et une réduction des facteurs de risque métaboliques. Certains médicaments, tels que la rapamycine, imitent les effets de la restriction calorique et induisent l'autophagie (le processus d'élimination et de recyclage des composants cellulaires endommagés), dont le déclin est associé à plusieurs maladies liées à l'âge.

En 1957, Conrad Waddington a postulé qu'une fois qu'une cellule est entièrement différenciée, c'est-à-dire qu'elle s'est spécialisée dans l'accomplissement d'une fonction particulière, elle ne peut pas revenir à un état embryonnaire pluripotent capable de régénérer n'importe quel tissu du corps.

Cependant, la première preuve que la différenciation cellulaire n'est pas irréversible est apparue peu après avec les expériences de transfert nucléaire. Dans ces expériences, le noyau d'une cellule mature différenciée est transféré dans un ovule énucléé et non fécondé, qui se divise ensuite pour former un embryon génétiquement identique à la cellule donneuse. Les premières tentatives de clonage utilisant le transfert nucléaire ont été réalisées avec des grenouilles, et le processus a attiré l'attention du public lorsqu'il a été utilisé pour cloner le premier mammifère, "Dolly" la brebis.

En 2006, le travail révolutionnaire de Takahashi et Yamanaka a démontré que l'identité des cellules différenciées pouvait être effacée et leurs fonctions réassignées. Ils ont montré que la surexpression de quatre facteurs de transcription (protéines qui régulent l'expression de gènes spécifiques), désormais connus sous le nom de "facteurs de Yamanaka", pouvait convertir des cellules différenciées en cellules pluripotentes avec la plupart des caractéristiques des cellules souches embryonnaires. Ces cellules sont appelées cellules souches pluripotentes induites.

L'utilisation in vitro de ces cellules a révélé que l'identité cellulaire n'est pas déterminée par la perte ou l'altération de l'ADN cellulaire, mais plutôt par des changements épigénétiques—des modifications de l'information stockée dans des structures moléculaires non génomiques capables de modifier l'activité des gènes.

Le processus de génération des iPSCs a été optimisé au fil des ans, notamment en modifiant les composants des facteurs de Yamanaka et en les introduisant dans la cellule sous forme de cocktail d'ARN messagers correspondant à ces facteurs de transcription, réduisant ainsi le risque de développement de cancer. L'un des principaux défis était que le retour d'une cellule mature différenciée à un état de cellule souche pluripotente comportait un risque de cancer lorsque ces cellules étaient utilisées in vivo.

Ces cellules offrent la promesse d'une thérapie régénérative ciblée et personnalisée. Elles peuvent être produites et cultivées à partir des propres cellules d'un patient, minimisant ainsi les problèmes de compatibilité pour traiter des maladies telles que les maladies neurodégénératives, les affections cardiovasculaires, le diabète de type I, ainsi que les troubles du foie, des poumons et des reins. Cependant, des considérations éthiques et de sécurité doivent être abordées avant que les iPSCs puissent être utilisées in vivo, notamment en ce qui concerne le risque de cancer.

Après reprogrammation, de nombreux signes de vieillissement cellulaire s'améliorent. Lorsqu'une cellule se convertit en un état pluripotent, son horloge épigénétique est réinitialisée. Cela est vrai même pour les cellules différenciées qui ne se divisent plus et pour les cellules prélevées chez des centenaires.

Cependant, lorsqu'une cellule différenciée mature subit une reprogrammation pour acquérir des propriétés similaires à celles des cellules souches, ce processus de dédifférenciation augmente le risque de cancer. De plus, la perte d'identité cellulaire est indésirable dans le contexte du rajeunissement cellulaire in vivo.

Pour éviter ces écueils, une autre stratégie a été proposée : le rajeunissement épigénétique sans dédifférenciation, c'est-à-dire sans perte d'identité cellulaire. L'hypothèse était que si l'inversion de l'âge cellulaire pouvait être dissociée de la dédifférenciation, une stratégie de rajeunissement viable sans risque de cancer pourrait exister.

Ce résultat a été obtenu grâce à une reprogrammation partielle. En examinant les étapes intermédiaires de la dédifférenciation, où les cellules commencent à subir des changements épigénétiques mais n'ont pas encore acquis les caractéristiques des cellules souches pluripotentes, il a été démontré que la reprogrammation partielle par induction transitoire et périodique des facteurs de Yamanaka pouvait améliorer les signes de vieillissement sans provoquer de perte d'identité cellulaire ni induire de cancer.