Stammzellen und Exosomen: Ein neuer therapeutischer Ansatz bei Arthrose?

Osteoarthritis (OA) ist die häufigste osteoartikuläre Erkrankung. In den meisten industrialisierten Ländern machen die direkten Kosten dieser Erkrankung (Krankenhausaufenthalte, Operationen, ärztliche Konsultationen, Behandlung) 1 % bis 2,5 % des Bruttoinlandsprodukts aus. Die indirekten Kosten im Zusammenhang mit dem Verlust der Arbeitsfähigkeit und des Einkommens sind noch höher und wahrscheinlich unterschätzt. Da die Prävalenz von Osteoarthritis mit dem Alter zunimmt, steigen die Kosten mit der alternden Bevölkerung.

Neben dem Alter gehören zu den prädisponierenden Faktoren Übergewicht, oft mit Übergewicht verbundene Stoffwechselanomalien, Gelenktraumata, Skelettanomalien/-fehlbildungen und Vererbung.

Osteoarthritis betrifft alle Gewebe innerhalb des Gelenks und ist gekennzeichnet durch den Abbau von Knorpel, Sklerose des darunterliegenden Knochengewebes, Entzündung der Synovialmembran, Verkalkung von Bändern und die Bildung von Knochenspornen.

Die derzeitigen Behandlungen, abgesehen von prothetischen Operationen, konzentrieren sich hauptsächlich auf die Linderung der Symptome durch entzündungshemmende und schmerzlindernde Medikamente. Diese symptomatischen Behandlungen gehen nicht auf die Ursache der Krankheit ein, und ihre Wirksamkeit nimmt im Laufe der Zeit ab – ganz zu schweigen von den Nebenwirkungen bei chronischer Anwendung. Daher ist es mehr als essenziell, nach neuen therapeutischen Strategien zu suchen.

Humane mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind multipotente Zellen, die zur Selbsterneuerung und Differenzierung in verschiedene Zelltypen wie Knochenmarkzellen, Knorpel, Sehnen, Muskeln und sogar Neuronen fähig sind. Durch die Differenzierung in spezialisierte Zellen spielen sie eine Rolle bei der Erneuerung alternder Zellen. MSCs sind in allen Geweben vorhanden, werden jedoch hauptsächlich aus Knochenmark, Fettgewebe, Plazenta oder Nabelschnur isoliert.

MSCs sind die am häufigsten verwendeten Zellen in experimentellen therapeutischen Protokollen zur Behandlung menschlicher Krankheiten. Seit über 20 Jahren erstrecken sich ihre potenziellen Anwendungen in klinischen Studien auf eine Vielzahl von Erkrankungen, darunter durch Verbrennungen verursachte Hautläsionen, Knochenreparatur, Gefäßregeneration, Schlaganfall, Autoimmunerkrankungen und bestimmte Netzhauterkrankungen.

Bei der Verabreichung an Menschen erfüllen MSCs mehrere gleichzeitige Funktionen: Sie begrenzen Entzündungen, stimulieren die Reparatur geschädigter Gewebe und modulieren die Immunantwort. Bei Arthrose werden MSCs als Quelle regenerativer Zellen eingesetzt, die die Reparatur von geschädigtem Knorpel anregen und lokale Entzündungen reduzieren können.

In vitro, wenn MSCs mit Chondrozyten (Zellen, die für die Synthese der verschiedenen Makromoleküle in der Knorpelmatrix verantwortlich sind) co-kultiviert werden, verbessern sie die Proliferations- und Proteinsynthesekapazität der Chondrozyten. MSCs reduzieren auch die Produktion bestimmter proinflammatorischer Moleküle. Darüber hinaus begrenzen sie die Bildung von Faserknorpel und Osteophyten (übermäßiges Knochengewebe), die typische Gewebeveränderungen bei Arthrose sind.

In vivo wurden erste klinische Studien zur Verwendung von MSCs bei der Gelenkreparatur zur Behandlung lokalisierter Knorpelverletzungen durchgeführt. Intraartikuläre Injektionen von MSCs führten zur Bildung von Reparaturgewebe an den Verletzungsstellen. Präklinische Studien zeigten, dass intraartikuläre Injektionen von aus Fettgewebe isolierten MSCs die Knorpeldegeneration verhindern und das Fortschreiten der Arthrose verlangsamen konnten.

Nachfolgende klinische Studien bestätigten die Sicherheit und Wirksamkeit von MSC-Injektionen bei der Schmerzlinderung und Verbesserung der Gelenkfunktion bei Patienten mit Kniearthrose (Gonarthrose). In einigen klinischen Studien hielten die positiven Effekte bis zu 12 Monate nach der Injektion an. MRT-Analysen der behandelten Gelenke zeigten Anzeichen von Geweberegeneration bei allen Patienten 12 Monate nach ihrer Behandlung.

Die Voraktivierung von MSCs, beispielsweise durch Gamma-Interferon vor der Implantation, verstärkt ihre therapeutische Aktivität, insbesondere ihre entzündungshemmenden Eigenschaften. Diese Voraktivierung verbessert auch ihr Überleben nach der Implantation.

Tatsächlich überleben injizierte MSCs nicht lange nach der Implantation, dennoch halten ihre therapeutischen Effekte langfristig an. Dies lässt sich dadurch erklären, dass ihre therapeutischen Vorteile hauptsächlich auf ihre trophischen und entzündungshemmenden Eigenschaften zurückzuführen sind und nicht auf ihre Fähigkeit, sich in Chondrozyten zu differenzieren und Knorpel zu erzeugen.

Tatsächlich werden die meisten Funktionen, die MSCs zugeschrieben werden, von Vesikeln ausgeführt, die sie absondern. Diese Vesikel werden basierend auf ihrer Größe und ihrem intrazellulären Bildungsprozess in drei Typen unterteilt: Exosomen, Mikropartikel und apoptotische Körper. Diese Vesikel nehmen an der interzellulären Kommunikation teil, indem sie verschiedene Moleküle (Proteine, Lipide, Boten-RNAs, Mikro-RNAs usw.) an Zielzellen liefern. Der Inhalt von Exosomen variiert je nach Herkunft der MSCs, was zu unterschiedlichen Effekten auf die Empfängerzellen führt, mit denen diese Vesikel kommunizieren.

Die Verwendung von Exosomen, die von MSCs aus Fettgewebe oder Knochenmark produziert werden, stellt einen neuen therapeutischen Ansatz für degenerative Gelenkerkrankungen wie Arthrose dar.

In vitro fördern Exosomen die Produktion anaboler Faktoren durch osteoarthritische Chondrozyten, was zur Synthese von reparativem Gewebe führt. Exosomen verringern auch die Produktion kataboler Faktoren (kollagenabbauende Matrix-Metalloproteinasen) und entzündlicher Mediatoren (oxidative freie Radikale).

In vivo haben Exosomen, die aus Fettgewebe-MSCs stammen, in präklinischen Studien chondroprotektive Effekte gezeigt, indem sie die Produktion entzündlicher Mediatoren reduzieren und die Produktion entzündungshemmender Faktoren erhöhen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Exosomen kann durch die Voraktivierung der MSCs, die sie in Kultur produzieren, verbessert werden. Diese zelluläre Voraktivierung verändert wahrscheinlich die Zusammensetzung der von ihnen produzierten Vesikel. Beispielsweise induziert die Voraktivierung von Knochenmark-abgeleiteten MSCs durch bestimmte Wachstumsfaktoren antifibrotische und chondrogene Aktivität in Chondrozyten, die Exosomen von diesen voraktivierten Zellen ausgesetzt sind. Die Modifizierung der Exosomenzusammensetzung durch ex vivo Vorbehandlung von MSCs mit verschiedenen Komponenten ist eine neue Strategie, um ihr therapeutisches Potenzial zu steigern.