Rejuvenecimiento de nuestras células a través de la reprogramación

Al conectar los sistemas circulatorios de un organismo joven con uno viejo (parabiosis), se ha demostrado que la sangre de un animal joven posee propiedades rejuvenecedoras.

La eliminación de células senescentes en ratones retrasa la aparición de enfermedades relacionadas con la edad y puede extender la vida útil. En este contexto, los medicamentos (conocidos como senolíticos) que inducen selectivamente la eliminación de células senescentes se han convertido en un área clave de investigación en el envejecimiento celular.

La manipulación dietética es también una de las intervenciones antienvejecimiento más estudiadas. Diversas dietas (restricción calórica, ayuno intermitente, dieta cetogénica, etc.) influyen en vías bioquímicas específicas relacionadas con la ingesta de energía, resultando en una mayor longevidad y reducción de factores de riesgo metabólicos. Ciertos medicamentos, como la rapamicina, imitan los efectos de la restricción calórica e inducen la autofagia (el proceso de eliminación y reciclaje de componentes celulares dañados), cuyo declive está asociado con varias enfermedades relacionadas con la edad.

En 1957, Conrad Waddington postuló que una vez que una célula está completamente diferenciada, es decir, que se ha especializado en realizar una función particular, no puede volver a un estado embrionario pluripotente capaz de regenerar cualquier tejido en el cuerpo.

Sin embargo, la primera evidencia de que la diferenciación celular no es irreversible llegó poco después con los experimentos de transferencia nuclear. En estos experimentos, el núcleo de una célula madura diferenciada se transfiere a un óvulo enucleado y no fertilizado, que luego se divide para formar un embrión genéticamente idéntico a la célula donante. Los primeros intentos de clonación utilizando transferencia nuclear se realizaron con ranas, y el proceso ganó atención pública cuando se utilizó para clonar al primer mamífero, "Dolly" la oveja.

En 2006, el trabajo innovador de Takahashi y Yamanaka demostró que la identidad de las células diferenciadas podía ser borrada y sus funciones reasignadas. Mostraron que la sobreexpresión de cuatro factores de transcripción (proteínas que regulan la expresión de genes específicos), ahora conocidos como "factores de Yamanaka," podía convertir células diferenciadas en células pluripotentes con la mayoría de las características de las células madre embrionarias. Estas células se conocen como células madre pluripotentes inducidas.

El uso in vitro de estas células reveló que la identidad celular no se establece por la pérdida o alteración del ADN celular, sino más bien por cambios epigenéticos: modificaciones a la información almacenada en estructuras moleculares no genómicas capaces de alterar la actividad genética.

El proceso de generación de iPSCs se ha optimizado a lo largo de los años, particularmente mediante la modificación de los componentes de los factores de Yamanaka e introduciéndolos en la célula como un cóctel de ARN mensajeros correspondientes a estos factores de transcripción, reduciendo así el riesgo de desarrollo de cáncer. Uno de los principales desafíos era que revertir una célula madura diferenciada a un estado de célula madre pluripotente conllevaba un riesgo de cáncer cuando estas células se usaban in vivo.

Estas células ofrecen la promesa de una terapia regenerativa personalizada y dirigida. Pueden ser producidas y cultivadas a partir de las propias células del paciente, minimizando problemas de compatibilidad para tratar enfermedades como enfermedades neurodegenerativas, condiciones cardiovasculares, diabetes tipo I, así como trastornos del hígado, pulmón y riñón. Sin embargo, deben abordarse consideraciones éticas y de seguridad antes de que las iPSCs puedan ser utilizadas in vivo, particularmente en lo que respecta al riesgo de cáncer.

Después de la reprogramación, muchos signos de envejecimiento celular mejoran. Cuando una célula se convierte en un estado pluripotente, su reloj de edad epigenética se reinicia. Esto es cierto incluso para las células diferenciadas que ya no se dividen y para las células tomadas de centenarios.

Sin embargo, cuando una célula diferenciada madura se somete a reprogramación para adquirir propiedades similares a las de las células madre, este proceso de desdiferenciación aumenta el riesgo de cáncer. Además, la pérdida de identidad celular es indeseable en el contexto de la rejuvenecimiento celular in vivo.

Para evitar estos inconvenientes, se ha propuesto otra estrategia: el rejuvenecimiento epigenético sin desdiferenciación, es decir, sin pérdida de identidad celular. La hipótesis era que si la reversión de la edad celular pudiera desvincularse de la desdiferenciación, podría existir una estrategia de rejuvenecimiento viable sin riesgo de cáncer.

Este resultado se logró a través de la reprogramación parcial. Al examinar etapas intermedias de desdiferenciación, donde las células comienzan a experimentar cambios epigenéticos pero aún no han adquirido características de células madre pluripotentes, se demostró que la reprogramación parcial mediante la inducción transitoria y periódica de los factores de Yamanaka podría mejorar los signos de envejecimiento sin causar pérdida de identidad celular ni inducir cáncer.