Stamcellen en exosomen: een nieuwe therapeutische benadering voor artrose?

Artrose (OA) is de meest voorkomende osteoarticulaire aandoening. In de meeste geïndustrialiseerde landen vertegenwoordigen de directe kosten van deze aandoening (ziekenhuisopname, chirurgie, medische consultaties, behandeling) 1% tot 2,5% van het bruto nationaal product. De indirecte kosten gerelateerd aan verlies van werkcapaciteit en inkomen zijn zelfs hoger en waarschijnlijk onderschat. Aangezien de prevalentie van artrose toeneemt met de leeftijd, stijgen de kosten mee met de vergrijzing van de bevolking.

Naast leeftijd zijn predisponerende factoren overgewicht, metabole afwijkingen die vaak gepaard gaan met overgewicht, gewrichtstrauma, skeletafwijkingen/misvormingen en erfelijkheid.

Artrose tast alle weefsels binnen het gewricht aan en wordt gekenmerkt door kraakbeenverslechtering, sclerose van het botweefsel onder het kraakbeen, ontsteking van het synovium, verkalking van ligamenten en de vorming van botsporen.

Huidige behandelingen, afgezien van prothetische chirurgie, richten zich voornamelijk op symptoomverlichting door middel van ontstekingsremmende en pijnstillende medicatie. Deze symptomatische behandelingen pakken de oorzaak van de ziekte niet aan en hun effectiviteit neemt na verloop van tijd af, om nog maar te zwijgen van de bijwerkingen van chronisch gebruik. Daarom is het meer dan essentieel om te zoeken naar nieuwe therapeutische strategieën.

Menselijke mesenchymale stamcellen (MSCs) zijn multipotente cellen die in staat zijn tot zelfvernieuwing en differentiatie in verschillende celtypen zoals beenmergcellen, kraakbeen, pezen, spieren en zelfs neuronen. Door te differentiëren in gespecialiseerde cellen, spelen ze een rol in de vernieuwing van verouderende cellen. MSCs zijn aanwezig in alle weefsels, maar worden voornamelijk geïsoleerd uit beenmerg, vetweefsel, placenta of navelstreng.

MSCs zijn de meest gebruikte cellen in experimentele therapeutische protocollen voor de behandeling van menselijke ziekten. Al meer dan 20 jaar zijn hun potentiële toepassingen in klinische proeven uitgebreid naar een breed scala aan aandoeningen, waaronder door brandwonden veroorzaakte huidletsels, botreparatie, vasculaire regeneratie, beroerte, auto-immuunziekten en bepaalde netvliesaandoeningen.

Wanneer toegediend bij mensen, voeren MSCs verschillende gelijktijdige functies uit: ze beperken ontstekingen, stimuleren de reparatie van beschadigde weefsels, en moduleren de immuunrespons. Bij artrose worden MSCs gebruikt als een bron van regeneratieve cellen die de reparatie van beschadigd kraakbeen kunnen stimuleren en lokale ontstekingen kunnen verminderen.

In vitro, wanneer MSCs worden gecultiveerd met chondrocyten (cellen die verantwoordelijk zijn voor het synthetiseren van de verschillende macromoleculen in de kraakbeenmatrix), verbeteren ze de proliferatie en eiwitsynthesecapaciteit van chondrocyten. MSCs verminderen ook de productie van bepaalde pro-inflammatoire moleculen. Bovendien beperken ze de vorming van fibrocartilage en osteofyten (overtollig botweefsel), die typische weefselveranderingen zijn die bij artrose worden gezien.

In vivo werden de eerste klinische studies naar het gebruik van MSCs bij gewrichtsreparatie uitgevoerd voor de behandeling van gelokaliseerde kraakbeenletsels. Intra-articulaire injecties van MSCs resulteerden in de vorming van reparatief weefsel op de letsellocaties. Preklinische studies toonden aan dat intra-articulaire injecties van MSCs, geïsoleerd uit vetweefsel, kraakbeendegeneratie konden voorkomen en de progressie van artrose konden vertragen.

Vervolgklinische studies bevestigden de veiligheid en effectiviteit van MSC-injecties bij het verminderen van pijn en het verbeteren van de gewrichtsfunctie bij patiënten met knieartrose (gonartrose). In sommige klinische proeven hielden de gunstige effecten tot 12 maanden na de injectie aan. MRI-analyses van de behandelde gewrichten toonden tekenen van weefselregeneratie bij alle patiënten 12 maanden na hun behandeling.

Pre-activatie van MSCs, bijvoorbeeld door gamma-interferon vóór implantatie, verbetert hun therapeutische activiteit, met name hun ontstekingsremmende eigenschappen. Deze pre-activatie verbetert ook hun overleving na implantatie.

Inderdaad, geïnjecteerde MSCs overleven niet lang na implantatie, maar hun therapeutische effecten blijven op lange termijn bestaan. Dit kan worden verklaard door het feit dat hun therapeutische voordelen voornamelijk te danken zijn aan hun trofische en ontstekingsremmende eigenschappen in plaats van hun vermogen om te differentiëren in chondrocyten en kraakbeen te genereren.

In feite worden de meeste functies die aan MSC's worden toegeschreven uitgevoerd door vesikels die ze afscheiden. Deze vesikels worden ingedeeld in drie typen op basis van hun grootte en intracellulaire vormingsproces: exosomen, micropartikels en apoptotische lichamen. Deze vesikels nemen deel aan intercellulaire communicatie door verschillende moleculen (eiwitten, lipiden, boodschapper-RNA's, microRNA's, enz.) aan doelcellen af te leveren. De inhoud van exosomen varieert afhankelijk van de oorsprong van de MSC's, wat resulteert in verschillende effecten op de ontvangende cellen waarmee deze vesikels communiceren.

Het gebruik van exosomen geproduceerd door MSC's afkomstig van ofwel vetweefsel of beenmerg vertegenwoordigt een nieuwe therapeutische benadering voor degeneratieve gewrichtsaandoeningen zoals artrose.

In vitro verbeteren exosomen de productie van anabole factoren door osteoartritische chondrocyten, wat resulteert in de synthese van herstellend weefsel. Exosomen verminderen ook de productie van katabole factoren (collageenafbrekende matrixmetalloproteïnasen) en ontstekingsmediatoren (oxidatieve vrije radicalen).

In vivo hebben exosomen afkomstig van vetweefsel MSC's chondroprotectieve effecten aangetoond in preklinische proeven door de productie van ontstekingsmediatoren te verminderen en de productie van ontstekingsremmende factoren te verhogen.

De therapeutische effectiviteit van exosomen kan worden verbeterd door de MSC's die ze produceren in cultuur vooraf te activeren. Deze cellulaire pre-activatie verandert waarschijnlijk de samenstelling van de vesikels die ze produceren. Bijvoorbeeld, pre-activatie van MSC's afkomstig van beenmerg door bepaalde groeifactoren induceert antifibrotische en chondrogene activiteit in chondrocyten die worden blootgesteld aan exosomen van deze geactiveerde cellen. Het wijzigen van de exosoomsamenstelling door ex vivo pre-behandeling van MSC's met verschillende componenten is een nieuwe strategie om hun therapeutisch potentieel te vergroten.