Onze cellen verjongen door herprogrammering

Door de bloedsomloop van een jong en een oud organisme met elkaar te verbinden (parabiose), is aangetoond dat het bloed van een jong dier verjongende eigenschappen bezit.

Het opruimen van verouderde cellen bij muizen vertraagt het ontstaan van leeftijdsgebonden ziekten en kan de levensduur verlengen. In dit verband zijn medicijnen (senolytica genoemd) die selectief de verwijdering van verouderde cellen bevorderen, een belangrijk onderzoeksgebied geworden in de cellulaire veroudering.

Dieetmanipulatie is ook een van de meest bestudeerde anti-verouderingsinterventies. Verschillende diëten (calorierestrictie, intermitterend vasten, ketogeen dieet, enz.) beïnvloeden specifieke biochemische routes die verband houden met energie-inname, wat resulteert in een langere levensduur en verminderde metabole risicofactoren. Bepaalde medicijnen, zoals rapamycine, bootsen de effecten van calorierestrictie na en induceren autofagie (het proces van het elimineren en recyclen van beschadigde cellulaire componenten), waarvan de afname in verband wordt gebracht met verschillende leeftijdsgebonden ziekten.

In 1957 postuleerde Conrad Waddington dat zodra een cel volledig gedifferentieerd is, wat betekent dat het gespecialiseerd is in het uitvoeren van een bepaalde functie, het niet kan terugkeren naar een pluripotente embryonale staat die in staat is om elk weefsel in het lichaam te regenereren.

Echter, het eerste bewijs dat cellulaire differentiatie niet onomkeerbaar is, kwam kort daarna met experimenten met nucleaire overdracht. In deze experimenten wordt de kern van een volwassen gedifferentieerde cel overgebracht naar een ontkernde, onbevruchte eicel, die zich vervolgens deelt om een embryo te vormen dat genetisch identiek is aan de donercel. Vroege pogingen tot klonen met behulp van nucleaire overdracht werden uitgevoerd met kikkers, en het proces kreeg publieke aandacht toen het werd gebruikt om het eerste zoogdier te klonen, "Dolly" het schaap.

In 2006 toonde het baanbrekende werk van Takahashi en Yamanaka aan dat de identiteit van gedifferentieerde cellen gewist kon worden en hun functies opnieuw toegewezen konden worden. Ze lieten zien dat de overexpressie van vier transcriptiefactoren (eiwitten die de expressie van specifieke genen reguleren), nu bekend als "Yamanaka-factoren," gedifferentieerde cellen kon omzetten in pluripotente cellen met de meeste kenmerken van embryonale stamcellen. Deze cellen worden aangeduid als geïnduceerde pluripotente stamcellen.

In vitro gebruik van deze cellen onthulde dat cellulaire identiteit niet wordt bepaald door het verlies of de verandering van cellulair DNA, maar eerder door epigenetische veranderingen—aanpassingen aan de informatie opgeslagen in niet-genomische moleculaire structuren die in staat zijn om genactiviteit te veranderen.

Het proces van het genereren van iPSCs is door de jaren heen geoptimaliseerd, met name door het aanpassen van de componenten van Yamanaka-factoren en het introduceren ervan in de cel als een cocktail van boodschapper-RNA's die overeenkomen met deze transcriptiefactoren, waardoor het risico op kankerontwikkeling wordt verminderd. Een van de grootste uitdagingen was dat het terugbrengen van een volwassen gedifferentieerde cel naar een pluripotente stamcelstaat een risico op kanker met zich meebracht wanneer deze cellen werden gebruikt in vivo.

Deze cellen bieden de belofte van gerichte en gepersonaliseerde regeneratieve therapie. Ze kunnen worden geproduceerd en gekweekt uit de eigen cellen van een patiënt, waardoor compatibiliteitsproblemen worden geminimaliseerd voor de behandeling van ziekten zoals neurodegeneratieve aandoeningen, cardiovasculaire aandoeningen, type I diabetes, evenals lever-, long- en nierstoornissen. Echter, ethische en veiligheidskwesties moeten worden aangepakt voordat iPSCs in vivo kunnen worden gebruikt, met name met betrekking tot het kankerrisico.

Na herprogrammering verbeteren veel tekenen van cellulaire veroudering. Wanneer een cel zich omzet naar een pluripotente staat, wordt zijn epigenetische leeftijdsklok gereset. Dit geldt zelfs voor gedifferentieerde cellen die niet langer delen en voor cellen die van honderdjarigen zijn afgenomen.

Echter, wanneer een volwassen gedifferentieerde cel herprogrammering ondergaat om stamcelachtige eigenschappen te verkrijgen, verhoogt dit dedifferentiatieproces het risico op kanker. Bovendien is het verlies van cellulaire identiteit ongewenst in de context van in vivo cellulaire verjonging.

Om deze valkuilen te vermijden, is een andere strategie voorgesteld: epigenetische verjonging zonder dedifferentiatie, wat betekent zonder verlies van cellulaire identiteit. De hypothese was dat als de omkering van cellulaire leeftijd losgekoppeld kon worden van dedifferentiatie, er een haalbare verjongingsstrategie zonder kankerrisico zou kunnen bestaan.

Dit resultaat werd bereikt door middel van gedeeltelijke herprogrammering. Door tussentijdse stadia van dedifferentiatie te onderzoeken, waarbij cellen beginnen epigenetische veranderingen te ondergaan maar nog geen pluripotente stamceleigenschappen hebben verworven, werd aangetoond dat gedeeltelijke herprogrammering door tijdelijke en periodieke inductie van Yamanaka-factoren tekenen van veroudering kon verbeteren zonder verlies van cellulaire identiteit of het veroorzaken van kanker.